Непрямі інгібітори синтезу нуклеїнових кислот




Скачати 125.07 Kb.
НазваНепрямі інгібітори синтезу нуклеїнових кислот
Дата конвертації12.07.2013
Розмір125.07 Kb.
ТипДокументы
skaz.com.ua > Хімія > Документы
Синтетичні хіміотерапевтичні засоби

 

Непрямі інгібітори синтезу нуклеїнових кислот 

До препаратів цієї групи належать сульфаніламіди, триметоприм та піриметамін. Доцільність застосування та ефективність цих препаратів базується на тому факті, що бактерії потребують фолієву кислоту для забезпечення синтезу нуклеїновий кислот. Фолієва кислота не є вітаміном для бактерій, оскільки вони здатні синтезувати її шляхом комбінації двох молекул - птеридину та параамінобензойної кислоти(ПАБК). Схема процесу синтезу фолієвої кислота вказана на діаграмі 1.1.

 Птеридин та ПАБК комбінуються за допомогою ферменту дигідроптероатсинтетази із утворенням дигідроптероєвої кислоти. У людей вказаний фермент відсутній, тому люди не можуть комбінувати птеридин та ПАБК у дигідроптероєву кислоту. Сам фермент дигідроптероатсинтетаза становить собою мішень для сульфаніламідів, тому ці лікарські засоби не мають впливу на синтез нуклеїновий кислот у людей.

 

Наступним етапом в даному ланцюзі є комбінація дигідроптероєвої кислоти із глутаматом та у творення дигідрофолієвої кислоти(дигідрофолат). Далі, дигідрофолат відновлюється ферментом дигідрофолатредуктазою до тетрагідрофолієвої кислоти. Фермент дигідрофолатредуктаза також присутній в людей, оскільки він конвертує фолієву кислоту в її активну форму. Тому, лікарські засоби що здатні пригнічувати цей фермент – триметоприм та піриметамін, здатні впливати на синтез нуклеїнових кислот в людей. Виходячи із цього факту, робимо висновок, що дані лікарські засоби матимуть антинеопластичні побічні ефекти, вони будуть також знищувати клітини людини так само ефективно як і бактеріальні клітини.

 

Отже, ми володіємо двома лікарськими засобами, що здатні впливати на один метаболічний ланцюг, проте на різних етапах . Логічним буде застосування їх в комбінації, що дозволить досягти вже відомого вам явища синергізму, що в свою чергу сприятиме зменшенню розповсюдження стійких штамів мікроорганізмів.

 

 ^ Характеристика сульфаніламідів:

 

- Сульфаніламіди мають обмежене використання в якості агентів для монотерапії, через високу резистентність мікроорганізмів до них

 

- Сульфасалазин містить сульфаніламідну групу, проте ця група слугує для транспорту сульфасалазину в товстий кишечник, де він гідролізується із утворення саліцилату, і застосовується для терапії виразкового коліт. Сульфасалазин використовується лише як протизапальний засіб.

 

- Аргентум-сульфадіазин використовується для попередження інфікування опікових поверхонь, проте активним началом в даному лікарському засобі є іони срібла

 

- При використанні сульфаніламідів в якості антибактеріальних засобів, їх часто комбінують із інгібіторами дигідрофолатредуктази(триметопримом та піриметаміном), для попередження селекції резистентних штамів та досягнення синергізму

 

 

Використання комбінацій:

 

 

1. Триметопрім-сульфаметоксазол(ко-тримоксазол, «Бактрім»)

 

- Препарат вибору при інфікуванні Nocardia

 

- У якості компонента поліфармакотерапії при лікування захворювань викликаних мікобактеріями, зокрема при туберкульозі

 

- Інфекції викликані грам-негативною флорою(E.coli, Salmonella,Shigella), Staph.,Strep.,H.influenzae. Особливо це стосується інфекцій сечовидільних шляхів.

 

- Грибкові захворювання: пневмоцистна пневмонія(одна із головних опортуністичних інфекції у хворих СНІД) . Ко-тримоксазол використовується навіть у якості профілактичних заходів у хворих СНІД, у разі критичного зниження кількості CD4+ лімфоцитів в крові пацієнта.

 

- Протозойні інфекції: токсоплазмоз. Препаратом вибору є сульфадізин та піриметамін.

 

Фармакокінетика:

 

- Сульфаніламіди ацетилюються в печінці

 

- Метаболіти, що елімінуються із сечею викликають кристалурію(випадають в осад в сечі, тому при прийомі сульфаніламідів потрібно вживати значну кількість рідини)

 

- Сульфаніламіди володіють надзвичайно високим ступенем зв’язування із альбуміном плазми крові, тому здатні витісняти інші ЛЗ із комплексу ЛЗ-альбумін, а також викликати потенційно летальний стан - ядерну жовтяницю у новонароджених, витісняючи білірубін із комплексу білірубін-альбумін. Виникненню вказаною ситуації сприяє недостатня активність ацетилюючих ферментів у новонароджених, що призводить до кумуляції сульфонамідів.

 

Побічні ефекти:

 

1.Сульфаніламіди

 

- реакції гіперчутливості(синдром Стівена-Джонсона)

 

- фото токсичність

 

- диспепсичні явища

 

- гемоліз у разі дефіциту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази

 

2. Триметоприм та піриметамін

 

- кров’яні дискразії(токсичність для кісткового мозку)

 

- ентероколіт

 

^ Прямі інгібітори синтезу нуклеїнових кислот.

 

Хінолони. Хінолони, починаючи із другого покоління, легко розпізнати завдяки наявності в їх назві типових буквосполучень: норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин та інші «-оксацини».

 

Згідно робочої класифікації запропонованої R. Quintiliani (1999), хіноліни поділяють на чотири покоління

 

I покоління

 

Налідиксовая кислота

 

Оксоліновая кислота

 

Піпемидовая кислота

 

II покоління:

 

Ломефлоксацин

 

Норфлоксацин

 

Офлоксацин

 

Пефлоксацин

 

Ципрофлоксацин

 

III покоління:

 

Левофлоксацин

 

Спарфлоксацин

 

IV покоління:

 

Моксифлоксацин

 

Гатіфлоксацин

 

Механізм дії:

 

- Бактерицидна дія завдяки блокування синтезу ДНК

 

- Пригнічують активність топоізомерази ІІ(ДНК-гірази) та топоізомерази ІV(відповідає за сепарацію реплікованої ДНК під час поділу клітини )

 

- Завдяки поширеному використанню розповсюдженість резистентних мікроорганізмів зростає

 

Використання:

 

- Інфекції сечовивідних шляхів, особливо коли наявна резистентність м/о до ко-тримоксазолу

 

- ЗПСШ(захворювання, що передаються статевим шляхом) – хламідіоз(офлоксацин), гонорея(ципрофлоксацин).

 

- Інфекції шкіри, м’яких тканин, інфекції кісток викликані грам-негативними м/о(за винятком норфлоксацину) 

 

- діарея(препарати вибору для лікування діареї мандрівника)

 

- резистентні пневмококи(левофлоксацин)

 

 

Фармакокінетика:

 

- утворюють комплекси із кальцієм та залізом, що знижує іх всмоктування. Ці ЛЗ не варто вживати із препаратами заліза чи\та молочними продуктами одночасно.

 

- Елімінація із сечею

 

- Потребують зниження дози у пацієнтів із зниженою функцією нирок

 

Побічні ефекти:

 

- Диспепсичні явищі

 

- Фото токсичність, шкірні висипи

 

- Тендоніт, розриви сухожилків

 

- ЦНС ефекти

 

- Здатні подовжувати QT інтервал(аритмогенний ефект)

 

- Протипоказані у осіб до 18 років та вагітних

 

Препарати здатні проникати в кістки та сухожилля. Беручи до уваги той факт, що фторхінолони здатні пригнічувати реплікацію, високі концентрації здатні викликати проблеми із сполучною тканиною, яка перебуває у фазі росту(у дітей).

 

^  ПОХІДНІ НІТРОФУРАНУ.

За хімічною будовою це сполуки з нітрогрупою у 5-му положенні фуранового ядра. Залежно від концентрації в середовищі вони викликають бактеріостатичну чи бактерицидну дію, мають широкий протимікробний спектр. До них чутливі кишкова та дизентерійна паличка, збудники паратифу, сальмонели, холерний вібріон, крупні віруси, збудники газової гангрени, лямблії, трихомонади, в тому числі стійкі до сульфаніламідних препаратів та антибіотиків. До похідних нітрофурану резистентність у бактерій формується значно повільніше. Це пов'язано з нетиповим для більшості хіміотерапевтичних засобів механізмом антибактеріальної дії нітрофуранів: препарати цієї групи необоротно порушують активність основного донатора Н+ у клітині (НАДН), припиняючи цим функцію дихального ланцюга. Крім того, вони гальмують цикл лимонної кислоти й низку біохімічних процесів у мікробній клітині, що порушує структуру її оболонки.

Похідні нітрофурану не мають місцевої подразнювальної дії і в цілому малотоксичні, не знижують імунітет і навіть дещо підвищують опірність організму інфекції.

Побічна дія: диспепсичні явища, алергічні реакції, кровоточивість та порушення менструального циклу (антиагрегантна дія); можливі метгемоглобінемія, неврит, порушення функції нирок, а також ембріотоксичність. Тератогенна дія цим засобам не властива. Дисбактеріоз і кандидоз розвиваються рідко.

Препарати добре абсорбуються у травному каналі, швидко проникають і рівномірно розподіляються у тканинах, але в плазмі крові залишаються надовго; добре проникають крізь плаценту у тканини плода й навколоплодову рідину.

Перетворення похідних нітрофурану на 8 % відбувається в печінці шляхом відновлення нітрогруп, решта виводиться в незміненому вигляді нирками, частково через жовч та з фекаліями.

Для запобігання можливій побічній дії рекомендується більше пити лужних рідин, що прискорює виведення препаратів нирками. Одночасне призначення кислоти аскорбінової, саліцилатів, навіть кислот з антибактеріальною дією (наприклад кислоти налідиксової), затримує їх виведення, сприяє кумуляції в організмі.

Протипоказання: підвищена індивідуальна чутливість (ідіосинкразія) і порушення функції нирок.

Похідні нітрофурану дещо відрізняються між собою переважним впливом на окремі види мікроорганізмів, фармакокінетикою, показаннями та особливостями застосування.

Фурацилін за способом застосування належить до антисептиків (див. с 409), його призначають хворим з інфікованими ранами та при різноманітних хірургічних захворюваннях.

Фуразолідон (фуроксон, трихофурон) має більшу активність відносно грам-негативних бактерій кишкової групи (збудників дизентерії, черевного тифу, паратифу), ніж грампозитивних, і йому властива менша токсичність. Крім того, має протитрихомонадну і протилямбліозну активність. У тих випадках, коли кампілобактерійний чинник має суттєву роль, препарат показаний хворим на виразкову хворобу шлунка і 12-палої кишки. Порівняно менше впливає на збудників інфекційної, зокрема газової гангрени. У механізмі антибактеріальної дії властиве пригнічення МАО, тому фуразолідон не можна поєднувати з іншими інгібіторами МАО — наприклад, з трициклічними антидепресантами (імізин), непрямими адреноміметиками (ефедрин, фенамін), анорексигенними засобами (фепранон). При застосуванні треба дотримуватись дієти, вилучаючи продукти, які містять тирамін (сир, кава, вершки). Крім того, фуразолідон має тетурамоподібпу дію, сенсибілізуючи організм до алкоголю, і його можна призначати хворим на алкоголізм.

Крім типових для всієї групи побічних ефектів фуразолідон може викликати диспепсичні явища.

Фурадонін (нітрофурантоїн, фурадантин, ніфурантоїн) має більшу ефективність при інфекціях сечових шляхів. Призначають хворим на пієліт, пієлонефрит, цистит, уретрит, при урологічних операціях та маніпуляціях.

Побічна дія і протипоказання такі самі, як і для фуразолідону. Препарат не слід поєднувати з кислотою на-лідиксовою: затримує його у тканинах і знижує надходження до сечових шляхів, внаслідок чого зменшується протибактеріальний ефект у цій ділянці.

Фурагін — показаний при захворюваннях сечових шляхів. Його можна застосовувати місцево в хірургічній, акушерсько-гінекологічній та офтальмологічній практиці.

Фурагін розчинний (солафур, фурамаг) за протимікробною активністю подібний до фурагіну. Призначають при тяжких фор мах інфекційних захворювань, у комплексі з іншим антибактеріальними препаратами — при черевному тифі та паратифах

Антибіотики
Антибіотики (АБ) — це протимікробні та протипухлинні речовини біологічного походження. Тобто вони є продуктами мікробного, рослинного або тваринного походження, частіше різних грибків (пліснявих грибків; актиноміцетів — променистих грибків; деяких бактерій; інших живих організмів — молюсків, крокодилів, наприклад вивчається АБ крокодилін). До АБ також відносять їх напівсинтетичні й синтетичні аналоги та похідні від них. Всі ці речовини вибірково пригнічують життєдіяльність мікроорганізмів, вірусів, найпростіших, грибів і затримують ріст пухлин.

Антимікробну дію АБ здійснюють за допомогою явища антибіозу — антагонізму стосовно інших живих клітин, при цьому один вид організму пригнічує або затримує ріст іншого.

Цей термін вперше ввів у 1877 р. Луї Пастер і описав це явище на прикладі бацил сибірки: останні могли рости у стерильній сечі, а в інфікованій банальними мікробами сечі бацили не росли, оскільки інші мікроорганізми виділяють антиметаболіти; а одним з перших використано Іллею Іллічем Мєчніковим — він застосував культури біфідобактерій і лактобактерій для пригнічення гнильної мікрофлори кишечнику при дисбактеріозі.

АБ відрізняють від антисептиків, отрут (сулема, миш’як) та інших метаболітів мікробів (кислоти, спирти) за такими двома ознаками:

1) високою біологічною активністю у дуже низьких концентраціях (бактерицидна дія пеніциліну виявляється у концентрації 1/1 млн. г/мл) відносно чутливих до АБ мікробів (на відміну від спиртів, органічних кислот та інших антисептиків);

2) вибірковою токсичністю — кожний АБ активний тільки відносно певних груп мікроорганізмів і не завдає шкоди іншим: у першу чергу слабкотоксичні для організму людини і тварин, а отрути і токсичні метаболіти пригнічують життєдіяльність будь-якого організму, що вступає з ним у контакт.

Вперше в медичній практиці застосували пеніцилін у 1940–1941 роках. Це відкрило нову еру в лікуванні інфекційних хвороб. З цього моменту стало можливим ефективно і відносно швидко лікувати такі загрозливі для життя захворювання, як пневмонія, емпієма плеври, абсцес легенів, кишкові інфекції, пієлонефрит, перитоніт, гнійні та інші інфекції.

Першим відкритим АБ став пеніцилін. У 1928 році шотландський вчений Александер Флемінг (1881–1955) проводив експерименти з культурами різних видів стафілококу, висіяних у чашки Петрі, які залишив на лабораторному столі, де він їх час від часу переглядав. У чашки з повітря потрапила пліснява, після цього Флемінг побачив, що ріст мікробних культур навколо однієї великої колонії пліснявих грибів пригнітився. Тобто виникло явище антибіозу. Надалі А. Флемінг встановив, що культуральна рідина плісняви Penicillium notatum, розведена в 10–100 разів, ефективніша, ніж усі відомі на той час антисептичні речовини, і в 1929 р. запропонував використовувати при лікуванні інфекційних хвороб речовину з плісняви, що пригнічувала ріст мікробів, яку назвав “пеніцилін”. А. Флемінгу не вдалось виділити у чистому вигляді пеніцилін. Це зробили англійські біохіміки Хоуард Уолтер Флорі і Ернст Борис Чейні в 1942 році. В 1945 р. всім трьом вченим була присуджена Нобелівська премія в галузі медицини.

У СРСР Зінаїда Віссаріонівна Єрмольєва (1898–1974) незалежно від англійських вчених виділила у 1942 році пеніцилін з іншого штаму Penicillium. Історія цього відкриття описана у книзі В. Каверіна “Відкрита книга”.

Слідом за пеніциліном швидко стали з’являтися інші АБ. Виявилося, що продуцентами АБ є не тільки цвільові (плісняві) гриби ряду Penicillium, але також променисті й інші гриби. В 1943 р. С. Ваксманом (уродженець м. Вінниця, як емігрант з Росії у 1910 р. потрапив у США) з променистого гриба Streptomycesglobisporus був виділений стрептоміцин, перший протитуберкульозний АБ. У 1952 р. йому (не фізіологу і не медику) присудили Нобелівську премію з медицини. Саме С. Ваксман у 1942 р. уперше ввів термін «антибіотик». У подальшому з іншого променистого гриба Streptomyces aureofaciens був виділений перший тетрацикліновий АБ — ауреоміцин (або хлортетрациклін). З гриба Cephalosporium acremonium був виділений перший цефалоспориновий АБ (цефалоспорин С). Надалі стали одержувати не тільки природні, але і напівсинтетичні АБ, змінюючи структуру природних АБ, а окремі АБ одержувати шляхом повного хімічного синтезу.

Як досить швидко виявилось, при повторному застосуванні пеніциліну відносно швидко з’являються резистентні штами мікроорганізмів, які стійкі до дії АБ. З’ясували, що резистентні мікроорганізми виробляють специфічні ферменти, які руйнують молекули АБ і позбавляють їх антимікробної активності. Виникла необхідність у подоланні стійкості мікроорганізмів і створенні АБ з модифікованими молекулами, а також комбінованих препаратів, які містять АБ із сполуками, які інактивують ферменти, що розщеплюють АБ.

^ Основна класифікація антибіотиків 

(за джерелами отримання і хімічною будовою)

а) β-лактами (з β-лактамним кільцем):

– пеніциліни;

– цефалоспорини;

– монобактами;

– карбапенеми (тієнаміцини);

б) Інгібітори β-лактамаз (ферментів, що розщеплюють β-лактами)

в) Макроліди й азаліди (тобто АБ з багатьма кільцями)

г) Лінкозаміди

д) Тетрацикліни (тобто АБ, які містять чотири- або шестичленні конденсовані кільця)

е) Аміноглікозиди

ж) Амфеніколи (ароматичні сполуки, що мають нітрогрупу)

з) Глікопептиди

и) Поліпептиди (декапептиди — поліміксини)

к) АБ різних груп:

– рифаміцини;

– аміносаліцилати;

– фосфонати;

– полієнові АБ (протигрибкові);

– стероїдні АБ (фузидин натрію).

Схожі:

Непрямі інгібітори синтезу нуклеїнових кислот iconЛекція №7 обмін білків І нуклеїнових кислот
Під час травлення в шлунково-кишковому тракті білки розпадаються до амінокислот. Утворені амінокислоти використовуються для синтезу...
Непрямі інгібітори синтезу нуклеїнових кислот iconТема: Структурні компоненти клітини. Мітоз. Мейоз. Молекулярні основи спадковості
Мета: Засвоїти будову хромосом як носіїв спадковості інформації, особливості будови нуклеїнових кислот, їх роль у збереженні, передачі...
Непрямі інгібітори синтезу нуклеїнових кислот iconПлан лекції: Препарати гормонів кори надниркових залоз (кортикостероїди)...
Фармакокінетика. Глюкокортикоїди зазнають хімічних перетворень у печінці, де утворюють кон'югати із залишками глюкуронової та сірчаної...
Непрямі інгібітори синтезу нуклеїнових кислот icon«Основні принципи регуляції фізіологічних функцій». Предмет : фізіологія людини Курс 2
Будь який організм це відкрита система, що саморегулюється І відтворюється, складається з білків І нуклеїнових кислот, які у свою...
Непрямі інгібітори синтезу нуклеїнових кислот iconБанк завдань до модуля №3 медичний факультет (2012) Структура, катаболізм нуклеїнових кислот
У препараті ДНК вміст гуаніну становить 28% від загальної кількості основ. Вміст тиміну у цьому препараті становить (%)
Непрямі інгібітори синтезу нуклеїнових кислот iconЗатверджую
Навчальна мета: вивчити основні закони та ознайомитися з принципи синтезу двополюсних кіл, методику синтезу двополюсних пасивних...
Непрямі інгібітори синтезу нуклеїнових кислот iconТема: Хімічні властивості кислот Витискувальний ряд металів Запобіжні...
Мета: познайомити учнів з хімічними властивостями кислот, наголосити на правилах т/б під час поводження з кислотами; розвивати вміння...
Непрямі інгібітори синтезу нуклеїнових кислот iconПрямі (безпосередні) та непрямі (опосередковані)
Така робота є ефективним методом поглиблення теоретичних знань з фізики, розуміння фізичних процесів, підготовкою до вивчення спеціальних...
Непрямі інгібітори синтезу нуклеїнових кислот icon2. Елементи структурного синтезу. Групи Ассура
Вступ до предмету ”Комплекси, машини та обладнання геотехнічних виробництв”. Загальні поняття та класифікації
Непрямі інгібітори синтезу нуклеїнових кислот iconМостенець 7с жири
Високомолекулярні сполуки, які складаються з гліцерину та залишків вищих органічних кислот
Додайте кнопку на своєму сайті:
Школьные материалы


База даних захищена авторським правом © 2015
звернутися до адміністрації
skaz.com.ua
Головна сторінка